La patologia
La Sindrome X Fragile è la più comune forma di ritardo mentale di tipo ereditario; occorre con una frequenza di 1 su 4000 maschi e 1 su 6000 femmine.
La sindrome presenta un’ereditarietà dominante associata al cromosoma X e ha penetranza variabile dall’80% nei maschi al 30% nelle femmine.
Il disturbo è originato dalla presenza sul cromosoma X di una porzione di materiale genetico instabile o una parziale rottura.
La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell, ma solo negli anni Settanta divenne chiaro che la presenza di questa caratteristica era causa di difficoltà nell’apprendimento nei maschi e che poteva essere ereditata.
Le basi molecolari della sindrome vennero scoperte solo nel 1991 quando un ricercatore di nome Verkerk e i suoi collaboratori riuscirono a isolare il gene che viene colpito dalla mutazione, il gene FMR1.
Il gene FMR1 ha una funzione che potrebbe essere definita “regolativa”, aiuta cioè altri geni a organizzare la propria attività; questo avviene attraverso la produzione di una proteina, Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP), che ha appunto il compito di regolare gli altri geni.
Attraverso le molteplici interazioni che FMRP contrae con proteine ed RNA messaggeri, essa prende parte a importanti processi neuronali: il trasporto dei messaggeri e la regolazione della traduzione nelle sinapsi.
Nella maggior parte dei soggetti X Fragile, la sindrome è causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG all’interno del gene FMR1, mentre in un numero molto limitato di casi, l’insorgenza della sindrome è associata a delezioni o mutazioni puntiformi nella regione codificante del gene.
Nella popolazione la ripetizione della tripletta è altamente polimorfica in termini di composizione ed estensione. Sulla base della lunghezza della regione amplificata, è possibile distinguere quattro tipi di alleli: normale (5-50 ripetizioni), intermedio (45-50 ripetizioni), premutazione (55-200 ripetizioni) e mutazione piena (oltre 200 ripetizioni).
Nei soggetti normali la tripletta è stabilmente trasmessa alla progenie. Per ragioni non ancora chiare, le ripetizioni negli alleli di tipo intermedio e premutato tendono e espandersi in dimensione durante la trasmissione alla generazione successiva. Gli alleli premutati sono altamente instabili e nella trasmissione per via materna possono espandersi fino alla condizione di mutazione piena.
Nel soggetto colpito da Sindrome X Fragile, cioè che presenta una mutazione piena, vi sono più di 200 ripetizioni della tripletta CGG nel gene FMR1. Questa caratteristica del gene ne causa una modificazione chimica che ne impedisce il corretto funzionamento.
Il gene non è più in grado di effettuare la sua abituale funzione di produzione della proteina FMRP e questa mancanza influenza il normale funzionamento anche di altri geni. Si verifica in questo modo l’insorgenza della Sindrome.
Per saperne di più: www.xfragile.net